十九世纪末，质谱技术初现端倪。若要探索其发展历程，以上四位科学家不得不提，他们在质谱技术领域做出了巨大的贡献。

 

如今，质谱已广泛应用于各学科领域，在精准医学中的应用，更是不可限量。

 

比如开始活跃在临床的 - 手术刀质谱 - 快速蒸气电离质谱仪（REIMS）。

 

“智能”手术刀（iKnife），可对手术产生的烟雾采样进行实时的质谱分析。iKnife 能帮助外科医生切除更多的癌变组织，同时还可降低对肿瘤周边的健康人体组织的伤害。

 

 

再如，2017 年 9 月，《Science Translational Medicine》以封面的形式发表了一项研究成果。德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员开发了一种方便快速的笔形探测器（MasSpec Pen），连接质谱仪，可以在几秒钟内确定组织是否癌变，用时是现行病理诊断手段的 1/150。该神器可以在手术期间给予外科医生是否保留组织的精确信息。

 

 

抛开肿瘤的质谱成像技术暂且不谈，整个设备最为巧妙的地方就是探头和导管的设计。如图 B 所示，这个笔尖内汇聚了3个细小的管路。当探头接触组织样本时，水被泵到组织表面，接触3秒后气流将接触过组织样本的液滴吹入质谱系统进行检测。最后，通过统计分析软件预测该样本是否来自肿瘤组织。

 

 

更逆天的是，实验员利用该设备对肿瘤组织和正常组织混合交界区域进行了检测，能够准确地在正常组织中找到肿瘤组织。

 

看到这里，群众拍手称快：这就有希望治疗癌症了吗？

答曰：“前途道远，路阻且长”。

 

英国皇家化学学会发布了一篇文章，给我们点燃了新的希望。用 3D-DESI 质谱成像研究肿瘤组织中的化学与生物学相互作用，能够帮助更好地研究癌症治愈的“拦路虎” —— 肿瘤异质性。

 

何为异质性？肿瘤细胞的代谢没有单一的普遍的改变，表现出不同的代谢特性。因此，揭示肿瘤代谢异常的机制，对于加速靶向肿瘤代谢药物的研发，开展个体化肿瘤代谢治疗具有重要意义。

 

 

摘要：癌变组织与健康组织间存在复杂的代谢差异。质谱成像正好可以量化这些化学差异，是对肿瘤组织进行分子检测的有力工具。如果实现对肿瘤化学成分的三维拓扑描述，就能对其生物组成、相互作用和异质性结构的可能原因作出假设。因此，我们采用了一种深度无监督的神经网络技术，数据可视化算法 t-SNE，通过结合直肠腺癌活检数据的二维 DESI-MS 图像进行 3D 重建。这种技术可以识别出线性方法不可见的聚类，并对代谢产物的不同丰度划分出子区域，从而对其潜在的生物异质性作出解释。

 

 

Abstract：Visual inspection of tumour tissues does not reveal the complex metabolic changes that differentiate cancer and its sub-types from healthy tissues. Mass spectrometry imaging, which quantifies the underlying chemistry, represents a powerful tool for the molecular exploration of tumour tissues. A 3-dimensional topological description of the chemical properties of the tumour permits the formulation of hypotheses about the biological composition and interactions and the possible causes of its heterogeneous structure. The large amount of information contained in such datasets requires powerful tools for its analysis, visualisation and interpretation. Linear methods for unsupervised dimensionality reduction, such as PCA, are inadequate to capture the complex non-linear relationships present in these data. For this reason, a deep unsupervised neural network based technique, parametric t-SNE, is adopted to map a 3D-DESI-MS dataset from a human colorectal adenocarcinoma biopsy onto a 2-dimensional manifold. This technique allows the identification of clusters not visible with linear methods. The unsupervised clustering of the tumour tissue results in the identification of sub-regions characterised by the abundance of identified metabolites, making possible the formulation of hypotheses to account for their significance and the underlying biological heterogeneity in the tumour.

2004 年，普渡大学的 Cooks 课题组在电喷雾电离基础上首次提出 DESI，将电喷雾产生的高速带电液滴喷射到样品的表面，液滴溶解样品，使待测分子被溅射进入气相，同时雾化气使带电液滴发生去溶剂化，生成的离子进入质谱进行检测。通过移动喷针或样品位点，来采集不同部位的 ESI 信号，进而实现表面分析或 ~50 μm 空间分辨率的分子成像。

 

 

 

DESI 离子化技术无需样品前处理，可直接分析固相或凝固相样品，用于药物代谢物分布，肽、脂质、和蛋白质分析，实现分子成像而不需采用基质，保持样品的形态和特征无损，快捷获取器官、材料、和组织切片中的关键物质信息及分布信息，并能在多个质谱厂家（如 Bruker、SCIEX、Thermo 和 Waters）的各型质谱仪上使用。

 

组织切片分子成像，肿瘤筛查临床检验

液晶器件污染排查，保健保化掺假筛查

环境毒素农药快筛，理化检验物证鉴定

 

质谱的分子成像技术已经开始被应用到生物学和疾病病理学研究中，以发现新型的疾病诊断分子。由于常规的质谱检测方法一般较为繁琐，且需熟练的科研人员进行操作并分析结果，使得质谱检测在临床实验室中还未得到广泛的采用。

 

基于原位的 DESI 离子化技术为研究者们扫除了诸多障碍，无需繁杂的样品制备，使质谱的使用变得更简单方便， 堪比“傻瓜式”。

 

比如，DESI 2D 可得到目标分子在样品中的分布情况，并据此实现原位成像，分辨率可达 50 μm。DESI 适合高分辨率成像，而 flowprobe 却可以在较低分辨率下进行快速的轮廓分析，以适应您不同的应用需求。

 

 

 

组织中脂质和代谢物的分布规律是揭示疾病病理的关键。利用质谱进行分子诊断能够对组织样品的表型转变实现广泛的筛查，然而常规的 LC-MS/MS 方法无法获取待测分子的空间关系，也无法对同一样品进行后续的组织学研究。

 

DESI 2D 能对新鲜或冷冻的组织和细胞样品进行原位分析，在保留样品关键特征的同时，允许进行后续的组织学研究，可从样品上挖掘出更多的信息。

 

 

 

加快材料分析研究成果的出炉

DESI 2D 可用于检测半导体和电子产品（如 LCD 屏幕）表面附着的有机物等工业化学领域，并能加快工业聚合物、液晶显示器、机油、洗涤剂、医疗设备涂层等一系列材料领域的研究进程。

 

在食品和农业领域实现更高的检测标准

DESI 2D 可应用于原始未处理样品，如食品和天然产物的检测；干燥食物和可浸出材料中有毒污染物的识别；天然甜味剂如甜叶菊的快速分析等。

 

样品的直接分析可用于环境检测与研究

实现杀虫剂里环境毒素的快速筛查。DESI 2D 和 flowprobe 与传统质谱法的结合提供了一种快速省时的直接进样并离子化的工作方式。

 

 

DESI 2D 和 flowprobe 的原位检测能力使质谱可以对完整的组织样品进行直接分析。在无需均质化和萃取的前提下实现对药物和代谢物的准确识别，并观察到分布情况。

 

 

前述多次提到的 flowprobe，又是哪种创新产品呢？

 

flowprobe （流动微萃取探针离子源）是一种实时的原位动态微萃取技术，是美国橡树岭国家实验室的 Gary Van Berkel 博士发明了静态液滴萃取表面分析之后的又一创新发明。

 

该技术基于液相微临界表面取样探针 (LMJ-SSP) 原理，通过外套管连续输送溶剂至细胞、组织、或材料表面，高效微萃取代谢物、脂质、肽等标记物、或活性及毒性成分，再以内套管连续将萃取液泵流至电喷雾喷口进行 ESI 离子化。探针的萃取部位可借助摄像头实时调控，以动态获取表面、组织、或细胞内物质的分子信息。

 

 

适用于药物分布研究、癌症筛查和微生物聚类分析。可在中等空间分辨率（~630 μm）条件下快速勾画分子轮廓，又可利用 DESI 2D 在高空间分辨率（~50 μm）条件下实现精准医学研究和细胞内连续采样分析。

 

高通量无损组织病理学分析

法医毒理学分析、过程分析

细菌代谢、微生物鉴定与表征

干血斑分析、时间分辨药物定量